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タイトル

物理化学的手法によるホモ二量体形成蛋白質P-cadherinを標的としたPPI阻害剤の開発

要旨

P-cadherinはホモ二量体を形成することにより細胞接着機能を果たす蛋白質である。癌細胞の浸潤への関与が報告されており、ホモ二量体形成を阻害する薬剤は新規分子標的薬剤として有効であると考えられる。しかしながら、そうしたPPIを標的とした阻害剤探索への有効な戦略はこれまでほとんど示されていない。そこで本研究ではP-cadherinのホモ二量体形成に対する阻害剤探索系の構築および阻害剤開発を行う。まずin vitroでの評価系として、表面プラズモン共鳴(SPR)法を用いた2段階に及ぶスクリーニング系を構築し、P-cadherinのモノマーに結合して二量体形成を阻害する化合物を選抜した。更に、ex vivoでの評価系として、GFP融合P-cadherin強制発現CHO細胞を用いた2種類の細胞アッセイを行った。その結果、1500個のフラグメント化合物の中から実際の細胞上でも細胞接着阻害能を示す化合物を数個選抜できた。