ファシリテーター

古谷　利夫（ペプチドリーム株式会社）
今村　佳正（株式会社 PRISM Biolab）

対象者

製薬企業、アカデミア、ベンチャー企業等でPPIを標的とした創薬に関する興味のある方、または御経験のある方、御苦労されている方など

内容

　これまでのHTSの発展によって、これまでの創薬で重要な標的であったGPCRや酵素などでは標的分子の枯渇が起きており、新たな創薬標的の創出が必要とされている。その中でPPIは有望な創薬標的と考えられているが、標的との相互作用界面がこれまでの創薬標的とは異なるため、従来のライブラリーを用いたHTSでヒット化合物を発見することは困難であると考えられており、従来のものに加えてPPI阻害を指向した新規な化合物群が求められている。

　そこで、化合物ライブラリーのプロファイルを実際に取り組んでいる慶応大学薬学部の池田和由准教授にPPI阻害研究を指向したライブラリーに求められるプロファイルについて話題提供を頂き、種々の議論を展開したい。

　また、ライブラリーに限定することなく、PPI創薬を取り巻く課題、例えば、 そもそもPPIの細胞における役割と制御は如何になされているのか？ PPI阻害剤としてのヒット率が高い化合物とはどのようなものか？ 既知のPPI阻害剤から学べることは？ 創薬に適したPPIターゲットは？ PPIを標的とするスクリーニング法は？ などについても議論していきたい。

話題提供

Liqud-liquid phase separation に基づいたprotein-protein interaction可視化法「Fluoppi」について

渡部拓（株式会社 医学生物学研究所）

　細胞は多様な物質が高密度に集積した場であり、PPIはその様な環境下で時空間的に制御されている。細胞内PPIを標的とした阻害剤は試験管内での活性のみならず、細胞膜を通過し、更に内部の複雑な環境下で効果を発揮する必要がある。当社が開発したFluoppi技術は生きた細胞内でPPIを可視化し、PPI阻害剤の効果をリアルタイムにイメージングすることができる。

　Fluoppiのアウトプットは蛍光性のphase separated liquid dropletである。近年、細胞内でphase separation (相分離)により形成される構造体“liquid phase droplet”（またはBiomolecular condensates）が膜に包まれないオルガネラとして注目を浴びており、シグナル伝達や細胞内凝集体形成への関与が示されている。Phase separationを引き起こすタンパク質としては、intrinsically disordered regions（天然変性領域）を有するものや、多価で相互作用する複数のドメインを有するものが知られる。ワークショップでは、liquid phase dropletに加え、PPI創薬におけるセルベースアッセイの意義、阻害剤の反応時間、個々の細胞ごとの反応性の違いなどについて、失敗例も含め実例を交えながら話題を提供する。