「創薬サクセスストーリー」

開催趣旨

創薬研究は、新しい治療法の開発に向けた重要な一歩です。研究者の方々は、その専門知識と情熱を持って、革新的なアイデアを追求し、医薬品候補化合物の発見や臨床試験の成功に向けて努力されています。

このたび、「創薬サクセスストーリー」と題したセミナーを企画しました。実際に上市された創薬プロジェクトを取り上げ、その過程で直面した困難や挑戦、そして成功への道のりを紐解いていきます。今回ご講演いただく講師の先生方のストーリーは、創薬研究に携わる皆様にとって、示唆に富んだ貴重な情報となることでしょう。
このセミナーが皆様の創薬研究に新たなインスピレーションや知識を提供し、ご参加いただいた皆様の成果を一層加速させる一助となることを願っております。皆様のご参加を心よりお待ちしております。

【重要】登録頂きました連絡先情報は研究会運営のため研究会事務局にて管理し、事務局からの連絡、一般社団法人スクリーニング学研究会主催・共催のセミナー等の案内に利用致します。事前の承諾なく個人情報を第三者に提供することはありません。
 

多発性硬化症治療薬「フィンゴリモド」の研究開発

田辺三菱製薬株式会社　創薬本部　フェロー
千葉　健治

要旨

フィンゴリモド塩酸塩 (FTY720) は、冬虫夏草菌が産生する天然物をリードとして、構造を変換することによって見出された低分子化合物であり、スフィンゴシン1-リン酸(S1P)受容体に作用するファースト・イン・クラスの免疫抑制薬であり、かつ多発性硬化症における世界初の経口治療薬である。1980年代後半に新しい免疫抑制薬の探索を目的として開始したアカデミアとの共同研究において、冬虫夏草の一種Isaria sinclairii菌の培養液から強力な免疫抑制物質ISP-I(マイリオシン)を単離した。しかし，ISP-Iはin vivoでの毒性が強かったことから、この天然物をリードとして不斉炭素をなくしたシンプルな化学構造の2-アミノプロパン-1,3-ジオールに変換することによって、強力な免疫抑制作用を示し、かつ毒性が大幅に軽減されたFTY720 を見出した。作用機序解析の結果、FTY720は、スフィンゴシンキナーゼによってリン酸化体 (FTY720-P) に変換され、S1P受容体に作用することが判明した。5種類のS1P受容体の中で、特にS1P1受容体は免疫系のリンパ球に高発現しており、リンパ球の体内循環に必須の役割を果たしている。FTY720-PはS1P1受容体にnMオーダーで作用し、受容体の内在化と分解を強力に誘導することが見出された。したがって、FTY720はS1P1受容体に「機能的アンタゴニスト」として作用することでS1Pへの反応性をブロックし、その結果、リンパ球の体内循環が制御され、免疫抑制作用を発揮すると考えられる。中枢神経系の自己免疫疾患である多発性硬化症の動物モデルにおいて、FTY720は0.03～1 mg/kgの経口投与で強力な再発抑制効果を示すことも見出した。そこで、再発性の多発性硬化症を対象とした臨床試験が実施され、第Ⅲ相試験では、FTY720（0.5 mg経口投与）は、当時の標準的治療薬インターフェロン注射剤を上回る優れた再発抑制効果を示すことが判明した。これらの結果から、多発性硬化症において世界初の経口治療薬（イムセラ®／ジレニア®）として2010年以降、日米欧を含む80以上の国で承認され、使用されている。FTY720は既存の薬剤よりも高い有効性を示し、世界初の経口治療薬であることから、アンメットメディカルニーズを満たし、服薬コンプライアンスの向上に大きく貢献することが期待される。本講演では、天然物の構造変換によるFTY720発見の経緯から臨床応用に至るまでの創薬アプローチについて紹介する。

MEK阻害剤「トラメチニブ」の研究開発

京都府立医科大学創薬センター　センター長
酒井　敏行

要旨 

がん抑制遺伝子RBは殆どの悪性腫瘍においてタンパク質レベルで失活している最も重要ながん抑制遺伝子である。私達はRBタンパク質の活性を制御するCDK活性を測定する装置をシスメックス社と開発し、がん診断に有用であることを報告した後、早期乳がんの再発予測診断としてC2Pブレストの商品名で実用化された。また、RBタンパク質を活性化させる果実飲料を見出し、RB7daysの商品名で販売されたので、今後がん等に予防効果を有するか検証したい。さらに、多くのがんにおいてドライバー遺伝子となる種々のがん遺伝子の活性化の結果、最終的にRBタンパク質が失活することに着目し、RBタンパク質を活性化させるCDK阻害因子の発現を上昇させる薬剤スクリーニングを創案し、「RB再活性化スクリーニング」と名付けた（Sakai T. "RB-reactivator screening" as a novel cell-based assay for discoveries of molecular targeting agents including the first-in-class MEK inhibitor trametinib (trade name: Mekinist). Pharmacol Ther. 2022; 236: 108234）。製薬企業とこの系を用いてスクリーニングを行なったところ、三剤の臨床試験に入った新規分子標的薬を見出した。その中の中外製薬と見出したファースト・イン・クラスのRAF/MEK二重阻害剤アブトメチニブはFAK阻害剤デファクチニブとの併用で、低悪性度漿液性卵巣癌に著効を示しBreakthrough therapyに認定された。また、JT総合医学研究所と見出した新規MEK阻害剤トラメチニブはBRAF阻害剤ダブラフェニブとの併用で、進行性BRAF変異メラノーマ他、20種類以上のBRAF変異進行がんを対象に臓器横断的に承認され、全世界で第一選択薬として用いられている。トラメチニブは我が国発の薬剤として初めて、British Pharmacological SocietyからDrug Discovery of the Yearに選ばれた。当日は、RB再活性化スクリーニングと、トラメチニブの開発の経緯について裏話も含めて詳細に述べたい。