１．血栓溶解促進物質の探索・SMTPの発見と脳梗塞治療薬開発を振り返って

株式会社ティムス取締役会長・東京農工大学特任教授
蓮見惠司

要旨

演者は1980年から40年以上に渡って探索研究に関わってきた。世界で一番売れたコレステロール低下薬スタチンの創始者・遠藤章博士から手ほどきを受け、1997年までの17年間研究を共にする幸運に恵まれた。その間、いくつかの新規化合物を含む興味深い活性物質と出会えたが、開発に進められる化合物は現れなかった。しかしながら、ここで得た経験がその後の研究と薬つくりを支える礎となった。

最も大きなインパクトの一つは、探索研究の奥深さに触れたことである。現在の医薬品開発は、当たり前のようにランダムスクリーニングから始まるが、大学での基礎研究でランダムスクリーニングを行うことに強い違和感があった。しかしながら、今や、「探索研究こそが新しい景色を見るために一歩踏み出す武器である」、とまで考えが変わった。この講演では、1990年代半ばから手掛けた「血栓溶解を促進する化合物の探索研究」から生まれた新規脳梗塞治療薬候補化合物SMTPの発見と非臨床開発、臨床開発（第1相、前期第2相）までの道のりを振り返りつつ、探索研究の醍醐味について私見を述べたい。
 

２．サメから創る最小抗体VNAR

愛媛大学　プロテオサイエンスセンター　プロテオ創薬科学部門　部門長・准教授
竹田浩之

要旨

VNARは軟骨魚類が持つ重鎖抗体IgNARの可変ドメインを切り出して創られる12 kDaのシングルドメイン抗体である。VNARはIgGやVHHと異なりCDR2を持たず、長いCDR3ループが抗原の立体構造を認識して高い親和性で結合する。他にも高温や極端なpHで変性しても構造や活性に戻る可塑性、バクテリア生産、高い改変自由度など、非常に魅力的な性質を有している。サメに対する免疫がVNAR作製においてボトルネックの一つであったが、我々は愛媛県近海に棲息する未利用水産資源であるエイラクブカ（Hemitriakis japonica）を免疫動物として注目した。エイラクブカの安定供給経路の確保、陸上飼育技術やエイラクブカ免疫技術、抗エイラクブカIgNAR二次抗体の開発、VNARディスプレイライブラリの構築などを達成し、エイラクブカVNAR開発プラットフォームを確立した。これまでに蛍光タンパク質、転写因子、受容体の細胞外領域、ウイルスタンパク質などに対するVNAR取得に成功しており、その中には1 nM以下の高親和性VNARや、受容体の阻害活性を持つVNARも得られている。また最近では高圧リフォールディングによるVNAR大量生産やVNARのミニチュア化にも成功している。本講演ではVNARやミニチュアVNARの取得例を紹介し、高い浸透性やクリアランス、立体構造認識などの特徴を持つVNARの新しいモダリティとしての可能性について議論する。